La storia è ambientata circa 10 anni dopo i famosi accadimenti di Raccon City del primo episodio. Chris Redfield non è più membro della S.T.A.R.S. ma di una nuova organizzazione chiamata BSAA, e i suoi scopi non sono del tutto chiari, tanto che il personaggio in un primo momento sembra ambiguo, non si riesce a capire se combatta per il "bene" o per il "male". 

L'azione prende piede in un paesaggio africano, un villaggio sorto in mezzo al deserto, dove il nostro eroe Chris si troverà ad indagare sui fatti misteriosi che vi sono accaduti. Appena arrivato, vi troverete ad avere a che fare con zombie dalla capacità intellettiva indubbiamente superiore rispetto agli altri mostri con incontrati nei precedenti capitoli. 

Resident Evil 5 riproporrà l'impostazione visiva del 4, col protagonista inquadrato di spalle spostato sulla sinistra rispetto al centro dello schermo, ma secondo quanto riportato ci sarà anche un'aggiunta a sorpresa che secondo Takeuchi rappresenta la naturale evoluzione nell'impostazione grafica della serie. Il contrasto tra luce e ombra, in accordo con l'ambientazione, giocherà un ruolo importante, con effetti di abbagliamento quando si esce all'aperto e un periodo di oscurità semi-totale quando si entrerà dall'esterno all'interno di edifici bui, con conseguenti attimi di panico in presenza di eventuali nemici. 

Caratteristiche: 
- Possibilità di giocare la storia in modalità cooperativa: online, oppure anche offline attraverso schermo condiviso. 
- Si potranno scegliere due sistemi di controllo diversi: il classico alla Resident Evil 4 ed uno nuovo che assomiglia molto a quello degli sparatutto.