Left 4 Dead è un titolo ispirato a film come L'alba dei morti viventi e 28 giorni dopo: le caratteristiche degli zombie sono notevolmente differenti da quelle cui ci hanno abituato giochi come Resident Evil (cioè lenti e goffi) o più semplicemente da come si vedono nelle celebri pellicole di George A. Romero. Un altro fatto discordante è l'aumentata aggressività nei soggetti infetti (oltre alla perdita di molte delle funzioni cerebrali superiori), molto diversa dalla semplice "fame di carne" della serie RE. Si vedranno infatti zombie non solo dare morsi, ma anche calci, unghiate e spintoni. L'aggressività sarà tale che gli infetti riusciranno a superare facilmente ostacoli come auto, muretti e recinzioni alte qualche metro. I quattro protagonisti (immuni al virus) verranno quindi catapultati all'interno di diversi scenari (o campagne), dove lo scopo principale sarà quello di fuggire dal virus che trasforma le persone in zombie violenti e privi di qualsivoglia sentimento umano.